Warta

MINI REVIEW

Pos nglawan kanker: tandha kanker universal

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, China;2 Departemen Bedah Umum, Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Kedokteran Harbin, Harbin 150001, China;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 Rumah Sakit Rakyat Wilayah Otonomi Ningxia Hui, Universitas Kedokteran Ningxia, Yinchuan 750002, China;5Pusat Klinis Kesehatan Masyarakat Shanghai & Departemen Bedah Umum, Rumah Sakit Huashan & Institut Metastasis Kanker & Laboratorium Epigenetik RNA, Institut Ilmu Biomedis, Shanghai Medical College, Universitas Fudan, Shanghai 200032, China

ABSTRAK

Kanker minangka panyebab utama pati ing saindenging jagad.Deteksi awal kanker bisa nyuda kematian kabeh jinis kanker;Nanging, biomarker deteksi awal sing efektif kurang kanggo umume jinis kanker.Metilasi DNA tansah dadi target utama amarga metilasi DNA biasane kedadeyan sadurunge owah-owahan genetik liyane sing bisa dideteksi.Nalika nyelidiki fitur umum kanker nggunakake urutan posisi pandhuan novel kanggo metilasi DNA, seri penanda mung kanker universal (UCOM) wis muncul minangka calon kuat kanggo deteksi awal kanker sing efektif lan akurat.Nalika nilai klinis biomarker kanker saiki wis suda amarga sensitivitas sing kurang lan / utawa spesifik sing kurang, karakteristik unik UCOMs njamin asil sing migunani sacara klinis.Validasi potensial klinis UCOM ing kanker paru-paru, serviks, endometrium, lan urothelial luwih ndhukung aplikasi UCOM ing macem-macem jinis kanker lan macem-macem skenario klinis.Nyatane, aplikasi UCOM saiki lagi diselidiki kanthi evaluasi luwih lanjut babagan deteksi awal kanker, diagnosis tambahan, khasiat perawatan, lan pemantauan kambuh.Mekanisme molekuler ing ngendi UCOM ndeteksi kanker minangka topik penting sabanjure sing bakal diselidiki.Aplikasi saka UCOMs ing skenario donya nyata uga mbutuhake implementasine lan refinement.

KATA KUNCI

deteksi kanker;screening kanker;metilasi DNA;epigenetik kanker;biomarker kanker

Napa kita urgently kudu anyar biomarker?

Sawise nglawan kanker luwih saka siji abad, kanker isih dadi ancaman biologis sing paling mbebayani kanggo manungsa.Kanker tetep dadi masalah kesehatan global kanthi 19,3 yuta kasus anyar lan meh 10 yuta tiwas ing taun 20201. Ing taun 2020 kira-kira 4,6 yuta kasus kanker anyar didiagnosis ing China, kanthi 23,7% kasus kanker anyar ing global miturut GLOBOCAN1.Salajengipun, udakara 3 yuta tiwas disebabake kanker ing China ing taun 2020, yaiku 30% kematian sing ana gandhengane karo kanker global1.Statistik kasebut nuduhake manawa China dadi rangking pertama ing insiden lan tingkat kematian kanker.Kajaba iku, tingkat kaslametané kanker 5 taun yaiku 40,5%, yaiku 1,5 kaping luwih murah tinimbang tingkat kaslametan 5 taun ing Amerika Serikat2,3.Tingkat kaslametan lan kematian sing luwih murah ing China tinimbang ing negara-negara kanthi indeks pembangunan manungsa sing luwih dhuwur nuduhake manawa sistem pencegahan lan pengawasan kanker sing efisien lan larang dibutuhake kanthi cepet.Deteksi awal kanker minangka salah sawijining unsur paling kritis ing sistem perawatan kesehatan.Deteksi awal kanker bisa ningkatake prognosis lan kaslametan ing tahap awal ing meh kabeh jinis kanker4.Sastranegara skrining sing sukses nyebabake penurunan sing signifikan ing insiden lan tingkat kematian kanker serviks, payudara, kolorektal, lan prostat.

Kanggo entuk deteksi awal kanker, nanging ora gampang.Nyelidiki biologi lan prognosis kanker awal, ngenali lan validasi biomarker deteksi dini sing dipercaya, lan ngembangake teknologi deteksi dini sing bisa diakses lan akurat tansah dadi alangan paling gedhe ing proses kasebut4.Deteksi kanker sing tepat bisa mbedakake lesi jinak saka mbebayakake, sing mbantu nyegah prosedur sing ora perlu lan nggampangake manajemen penyakit luwih lanjut.Strategi deteksi dini saiki kalebu biopsi adhedhasar endoskop, pencitraan medis, sitologi, immunoassay, lan tes biomarker5-7.Dadi intrusif lan larang regane, biopsi adhedhasar endoskop nggawa beban sing abot minangka prosedur medis utama sing gumantung marang personel profesional.Kaya cytology, loro cara screening gumantung saka profesional medis lan adhedhasar pertimbangan pribadi kanthi kinerja sing adoh saka ideal8.Ing kontras, immunoassays banget ora akurat, amarga tingkat palsu-positif dhuwur.Pencitraan medis, minangka taktik screening, mbutuhake peralatan sing larang lan teknisi khusus.Mula, pencitraan medis diwatesi banget amarga aksesibilitas kurang.Kanggo kabeh alasan kasebut, biomarker katon minangka pilihan sing luwih apik kanggo deteksi awal kanker.

Korespondensi kanggo: Yinshan Li lan Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ID ORCID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 lan

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Ditampa 22 Agustus 2023;ditampa 12 Oktober 2023;

diterbitake online 28 November 2023.

Kasedhiya ing www.cancerbiomed.org

Lisensi Atribusi-NonKomersial 4.0 Internasional

Biomarker saiki dikategorikaké minangka protein, penanda mutasi DNA, penanda epigenetik, kelainan kromosom, penanda RNA sing asalé langsung saka tumor, utawa fragmen tumor sing dipikolehi kanthi ora langsung saka cairan awak.Penanda protein minangka biomarker sing paling akeh digunakake ing screening lan diagnosis kanker.Biomarker protein, minangka biomarker screening, diwatesi kanthi cenderung kena pengaruh lesi jinak, sing ndadékaké overdiagnosis lan overtreatment, kaya sing wis dilapurake kanggo α-fetoprotein lan antigen spesifik prostat (PSA) 9,10.Marker RNA kalebu pola ekspresi genetik lan marker RNA non-coding liyane. Kombinasi marker RNA ekspresi genetik bisa dideteksi nggunakake sampel urin, sensitivitas sing adoh saka puas (60%) kanggo tumor primer, lan deteksi bisa kena pengaruh RNA sing gampang rusak ing lingkungan normal11.Penanda genetik lan epigenetik loro-lorone ngadhepi masalah prevalensi tumor lan watesan kanggo jinis kanker.

Metilasi DNA wis dadi calon kuat minangka biomarker deteksi dini wiwit pisanan disambungake karo kanker dening Feinberg ing taun 198312. Penyimpangan metilasi DNA diamati ing kabeh tahap kanker, wiwit tahap prakanker.Hypermethylation DNA aberrant biasane dumadi ing pulo CpG ing promotor gen kanggo nglawan suppressors tumor13,14.Panaliten uga nyaranake manawa hipermetilasi DNA sing ora normal melu regulasi regulator pangembangan15.Lembah metilasi DNA, sing umum digandhengake karo regulator perkembangan lan kanker hipermetilasi, bisa ngalih mode ekspresi gen menyang mode gumantung metilasi DNA sing luwih stabil lan nyuda sambungan menyang histone metilasi H3K27me3 lan protein polycomb sing gegandhengan16,17.

Antarane nomer akeh sing diterbitake panandha metilasi DNA, sawetara wis kasil debut ing pasar;Nanging, panandha metilasi DNA lan panel diagnostik sing dikomersialake saiki durung bisa mbukak kunci potensial deteksi awal kanker amarga macem-macem alasan18.Nalika umume nuduhake kinerja sing bisa ditampa kanthi nggunakake informasi basis data, biomarker iki biasane kurang apik ing donya nyata amarga kasunyatane conto ing donya nyata asring luwih rumit lan ora minangka perwakilan kaya sing dipilih ing basis data.Deteksi dini metilasi multi-kanker adhedhasar urutan generasi sabanjure wis ditampilake mung duwe sensitivitas 16.8% lan 40.4% ing kanker tahap I lan II.Tes deteksi awal mbutuhake stabilitas sing luwih gedhe lan biomarker sing luwih akurat.

Penemuan Universal Cancer Only Marker (UCOM) nggunakake guide positioning sequencing (GPS)

Sanajan riset kanker wis pirang-pirang dekade, pencegahan lan perawatan sing marem durung kawujud.Metodologi anyar dibutuhake supaya peneliti bisa ngevaluasi kanker kanthi lengkap.Swara 23 taun pungkasan, 6 ciri khas kanker, kayata evading apoptosis, invasi jaringan & metastasis, lan sapiturute, wis ditambahi dadi 14 kanthi nyakup fitur kaya pemrograman ulang epigenetik nonmutasi lan mikrobioma polimorfik20,21.Nalika rincian liyane sing nglibatake kanker dibukak, luwih akeh perspektif sing dikenalake ing riset kanker.Riset kanker mboko sithik teka menyang jaman anyar ing rong arah (commonality lan individuality).Kanthi pangembangan onkologi presisi ing taun-taun pungkasan, fokus riset kanker condong menyang terapi target individu lan heterogenitas kanker22.Mangkono, biomarker kanker sing bubar diidentifikasi wis fokus utamane ing jinis kanker tartamtu, kayata PAX6 kanker serviks23 lan BMP3 kanggo kanker kolorektal24.Kinerja biomarker iki khusus kanggo jinis kanker beda-beda, nanging isih ora bisa kanggo individu sing rentan ngalami screening kanggo kabeh kanker kanthi bebarengan amarga watesan akuisisi sampel biologis lan biaya sing dhuwur.Luwih becik yen kita bisa ngenali biomarker tunggal sing kuat sing efektif kanggo kabeh jinis kanker ing tahap awal.

Kanggo nggayuh tujuan sing cocog, calon biomarker sing luwih apik kudu dipilih saka dhaptar jinis biomarker potensial.Penyimpangan metilasi DNA, ing antarane kabeh profil genetis lan epigenetik, dikenal ana hubungane karo kanker lan minangka sawetara kelainan sing paling awal, yen ora pisanan, kelainan sing ana hubungane karo kanker sing kedadeyan sacara kronologis.Penyelidikan metilasi DNA diwiwiti luwih awal, nanging ora ana cara riset.Antarane 28 yuta situs CpG methylated potensial ing génom, nomer sing bisa diatur kudu dideteksi lan didadekake siji kanggo genom kanggo luwih ngerti tumorigenesis.Urutan genom bisulfite wutuh (WGBS), sing dianggep minangka standar emas urutan metilasi DNA, mung bisa nutupi 50% Cs ing sel kanker amarga sifat perawatan bisulfit sing ngrusak fragmen DNA lan nyuda kompleksitas genom sajrone transformasi saka Cs-to-Ts25.Cara liya, kayata chip 450k, mung nutupi 1,6% metilasi genom.Adhedhasar 450k data, panel deteksi metilasi DNA nduweni sensitivitas 35,4% kanggo 6 jinis kanker tahap I26.Watesan jinis kanker, kinerja sing kurang apik, lan swara sing ditimbulake dening metode deteksi ing proses analitik wis dadi alangan paling gedhe kanggo panel deteksi pan-kanker.

Kanggo luwih neliti pola epigenetik sel sajrone tumorigenesis lan metastasis, kita ngembangake GPS unik kanggo deteksi metilasi DNA genom, sing nyakup nganti 96% situs CpG ing 0.4 milyar maca25.GPS minangka cara sekuens bilateral kanthi nggunakake fragmen DNA 3' saka metil-sitosin sing ora bisa dikonversi sawise perawatan bisulfit sing nuntun alignment pitungan metilasi DNA saka ujung 5' liwat urutan pasangan-end (Gambar 1)25.Untai penuntun metil-sitosin, tumindak minangka untaian cithakan, mbantu nyelarasake wilayah GC dhuwur sing mbalekake data urutan sing paling ditinggalake ing WGBS tradisional.Fitur jangkoan dhuwur GPS nyedhiyakake informasi metilasi DNA sing akeh banget, sing ngidini kita mriksa profil metilasi kanker kanthi resolusi sing luwih dhuwur ing wilayah sing durung diteliti sadurunge.

GPS nyedhiyakake alat sing kuat kanggo neliti homogeneitas kanker, sing bisa nyederhanakake riset kanker lan bisa nemokake panjelasan universal kanggo tumorigenesis lan metastasis.Nalika nganalisa data GPS garis sel kanker, fenomena unik asring ditemoni.Ana sawetara wilayah sing katon hipermetilasi abnormal ing pirang-pirang jinis sampel kanker.Temuan sing ora dikarepke iki banjur divalidasi kanggo dadi UCOM.Luwih saka 7,000 conto saka 17 jinis kanker ing database The Cancer Genome Atlas (TCGA) wis dianalisis, ing antarane kita nemtokake UCOM pisanan, HIST1H4F, gen sing ana gandhengane karo histon sing hipermetilasi ing kabeh jinis kanker27.Serangkaian UCOM banjur ditemokake lan divalidasi ing basis data TCGA, database Gene Expression Omnibus (GEO), lan conto klinis ing donya nyata.Saiki, HIST1H4F, PCDHGB7, lan SIX6 wis ditemokake lan divalidasi minangka UCOM.Panemuan UCOM sing ora dikarepke menehi jawaban sing kuat babagan kabutuhan deteksi awal kanker.UCOMs nyedhiyakake solusi kanggo deteksi tandha siji saka macem-macem kanker.

Karakteristik UCOMs

Sawise validasi, UCOM wis ditampilake nuduhake papat ciri utama sing ngidini UCOM ngluwihi efektifitas biomarker saiki (Gambar 2).

Unik kanggo malignancy

UCOM unik kanggo lesi kanker utawa pra-kanker lan ora kena pengaruh owah-owahan fisiologis normal.Sawetara panandha sing gegandhengan karo kanker saiki sing wis akeh diterapake ing deteksi awal lan / utawa screening wis nyebabake overdiagnosis.Tingkat PSA sing luwih dhuwur, alat skrining sing diakreditasi sacara klinis, uga dideteksi ing kondisi sing entheng, kayata hiperplasia prostat lan prostatitis10.Overdiagnosis lan overtreatment nyebabake nyuda kualitas urip amarga komplikasi usus, urin, lan seksual28.Biomarker basis protein lan akeh digunakake ing setelan klinis, kayata CA-125, ora ngasilake keuntungan sing signifikan nalika ngalami overdiagnosis lan overtreatment29.Kekhususan UCOM sing dhuwur kanggo malignancies ngindhari kekurangan kasebut.UCOM, PCDHGB7, kanthi efisien mbedakake lesi intraepithelial skuamosa dhuwur (HSIL) lan kanker serviks saka sampel normal lan lesi intraepithelial skuamosa tingkat rendah (LSIL), dene umume biomarker liyane mung bisa mbedakake kanker serviks saka sampel normal30.Senajan PCDHGB7 ora ndeteksi beda sing signifikan antarane endometrium normal lan hiperplasia endometrium, beda sing signifikan dideteksi antarane endometrium normal lan hiperplasia atipikal, lan beda sing luwih gedhe dideteksi antarane endometrium normal lan kanker endometrium (EC) adhedhasar PCDHGB731.UCOM unik kanggo lesi ganas ing basis data lan sampel klinis.Saka sudut pandang pasien, UCOM unik nyuda ambang kanggo ngerteni indikasi kompleks saka macem-macem biomarker sing ora stabil sing performa ora stabil lan kuatir sing cocog sajrone proses evaluasi.Saka sudut pandang klinisi, UCOM unik mbedakake ganas saka lesi jinak, sing mbantu triase pasien lan nyuda prosedur medis lan overtreatment sing ora perlu.Mulane, UCOM unik nyuda redundansi sistem medis, ngilangake kahanan kangelan sistem, lan nyedhiyakake sumber daya medis sing luwih akeh kanggo sing mbutuhake.

Gambar 1 Skema alur kerja GPS kanggo deteksi metilasi DNA25.Garis abu-abu: urutan DNA input;garis abang: DNA dianggep karo T4 DNA polymerase, ngganti sitosin karo 5′-methylcytosine ing 3′ mburi input;biru C karo Me: methylated cytosine;biru C: unmethylated cytosine;kuning T: timin25.

Kabeh utawa ora

UCOM mung ana ing sel kanker lan dideteksi kanthi stabil ing meh kabeh sel kanker.HIST1H4F divalidasi dadi hypermethylated ing meh kabeh jinis tumor nanging ora ing sampel normal27.Kajaba iku, PCDHGB7 lan SIX6 uga wis ditampilake hipermetilasi ing kabeh sampel tumor nanging ora ing sampel normal30-32.Karakteristik unik iki kanthi signifikan ningkatake kinerja UCOM babagan watesan deteksi lan sensitivitas.Nganti 2% sel kanker bisa dibedakake ing conto, nggawe UCOM dadi biomarker sing luwih sensitif tinimbang biomarker sing paling ana30. Minangka biomarker sing digunakake kanggo deteksi kanker kolorektal, mutasi KRAS mung ana ing kira-kira 36% kasus kanker kolorektal, nyaranake potensial diagnostik sing kurang33.Prevalensi mutasi KRAS sing sithik ing kanker kolorektal mbatesi KRAS ing kombinasi karo biomarker liyane.Nyatane, kombinasi biomarker bisa uga katon janjeni ing wiwitan, nanging ora mesthi ngasilake asil sing marem nalika nuduhake gangguan sing luwih gedhe ing analisis deteksi lan biasane kalebu prosedur eksperimen sing luwih rumit.Ing kontras, PCDHGB7 lan UCOM liyane ana ing kabeh kanker.UCOM ndeteksi komponen kanker ing macem-macem jinis conto kanker kanthi presisi sing paling tliti nalika ngilangi proses analisa mbatalake gangguan sing rumit.Ora angel ndeteksi kanker ing sampel sing akeh banget, nanging angel banget kanggo ndeteksi kanker ing sampel cilik.UCOMs bisa ndeteksi jumlah cilik kanker.

Gambar 2. Karakteristik UCOM.

Deteksi kanker sadurunge owah-owahan patologis

UCOMs bisa dideteksi ing tahap pra-kanker sadurunge owah-owahan patologis.Minangka biomarker epigenetik, kelainan UCOM dumadi ing tahap sing luwih awal tinimbang kelainan fenotipik lan bisa dideteksi ing saindhenging tumorigenesis, perkembangan, lan metastasis34,35.Sensitivitas UCOM liwat wektu nambah kinerja UCOM ing ndeteksi kanker tahap awal lan lesi pra-kanker.Deteksi kanker awal adhedhasar biopsi lan sitologi bisa uga angel kanggo para ahli patologi sing paling berpengalaman.Biopsi tunggal sing dipikolehi liwat kolposkopi wis dilaporake positif ing 60,6% sampel HSIL+.Biopsi tambahan dibutuhake kanggo macem-macem lesi kanggo nambah sensitivitas36.Ing kontras, UCOM, PCDHGB7, duwe sensitivitas 82% kanggo conto HSIL +, ngluwihi sensitivitas biopsi lan paling biomarker30.Penanda metilasi, FAM19A4, nduweni sensitivitas 69% kanggo CIN2+, sing padha karo sitologi, nanging ora bisa mbedakake CIN1 saka sampel normal37.UCOM wis ditampilake minangka biomarker deteksi dini sing luwih sensitif.Dibandhingake karo ahli patologi adhedhasar pengalaman, UCOM duwe sensitivitas deteksi sing unggul kanggo kanker tahap awal, sing banjur nyumbang kanggo prognosis kanker lan kaslametané sing luwih apik30.Kajaba iku, UCOM nawakake platform deteksi sing bisa diakses ing wilayah sing ora duwe ahli patologi lan nambah efisiensi deteksi.Kanthi prosedur sampling lan deteksi seragam, deteksi UCOM ngasilake asil sing stabil lan gampang diinterpretasikake sing luwih cocog karo protokol screening sing mbutuhake tenaga profesional lan sumber daya medis luwih sithik.

Gampang dideteksi

Cara saiki kanggo deteksi metilasi DNA rumit lan butuh wektu.Umume metode mbutuhake transformasi bisulfit, sing nyebabake mundhut kualitas sampel lan bisa uga ngasilake asil sing ora stabil lan ora akurat.Reproduktifitas sing ora apik sing disebabake dening perawatan bisulfit bisa nyebabake kebingungan kanggo dokter lan pasien lan luwih ngganggu strategi tindak lanjut lan / utawa perawatan.Mulane, kita luwih ngowahi cara deteksi UCOM kanggo ngindhari perawatan bisulfit sing bermasalah saka conto, nampung syarat aplikasi klinis, lan ningkatake aksesibilitas.Kita ngembangake metode novel nggunakake enzim pembatasan sensitif metilasi sing digabungake karo PCR kuantitatif fluoresensi nyata-wektu (Me-qPCR) kanggo ngitung status metilasi UCOMs sajrone 3 jam nggunakake prosedur penanganan sing gampang (Gambar 3).Me-qPCR bisa nampung macem-macem jinis sampel, kayata koleksi klinis cairan awak lan conto urin sing diklumpukake dhewe.Sampel klinis sing diklumpukake bisa diproses, disimpen, lan diterusake kanthi gampang kanggo deteksi nggunakake ekstraksi DNA standar lan otomatis.DNA sing diekstrak banjur bisa langsung ditrapake ing platform Me-qPCR kanggo reaksi siji pot lan asil kuantifikasi output.Sawise analisis asil prasaja nggunakake model diagnostik sing dipasang lan divalidasi kanggo jinis kanker tartamtu, penentuan pungkasan asil deteksi UCOM diinterpretasikake lan ditampilake minangka nilai semi-kuantitatif.Platform Me-qPCR ngluwihi bisulfite-pyrosequencing tradisional ing deteksi UCOM nalika nyimpen 3 jam konversi bisulfit, miturut protokol kit EZ DNA Methylation-Gold.Platform deteksi metilasi inovatif ndadekake deteksi UCOM luwih stabil, luwih akurat, lan luwih gampang diakses30.

Gambar 3 Proses deteksi UCOMs.Jinis sampel kalebu BALF sampel profesional, sikat Pap, lan/utawa cipratan dhewe.Proses ekstraksi DNA bisa ditampung menyang extractor otomatis, produk sing bisa langsung dideteksi dening qPCR.

Aplikasi saka UCOMs

Kanker paru-paru

Kanker paru-paru minangka kanker nomer loro sing paling kerep didiagnosa lan paling mateni ing saindenging jagad, nyathet 11,4% kasus anyar lan 18,0% saka kematian anyar1.Antarane kabeh diagnosa, 85% kanker paru-paru sel cilik (NSCLC) lan 15% kanker paru-paru sel cilik (SCLC), sing nduweni tingkat keganasan sing luwih dhuwur38.Pemindaian tomografi komputer dosis rendah (LDCT) minangka cara skrining sing disaranake saiki kanggo kanker paru-paru lan wis ditampilake kanggo nambah deteksi dini lan nyuda mortalitas6;Nanging, amarga kekhususan sing kurang lan aksesibilitas sing kurang, LDCT durung bisa digunakake minangka cara skrining sing marem, kaya panandha kanker umum liyane, kayata CEA39.Biaya lan potensial kanggo diagnosa sing ora kejawab lan misdiagnosis strategi skrining LDCT ngalangi kemajuan promosi skrining kanker paru-paru40.HIST1H4F, UCOM, nduweni potensi gedhe banget minangka biomarker deteksi dini ing sampel cairan bronchoalveolar (BALF)27.HIST1H4F hipermetilasi ing adenokarsinoma paru-paru lan karsinoma sel skuamosa paru-paru, kanthi spesifisitas deteksi 96,7% lan sensitivitas 87,0% (Gambar 4A), lan kinerja luar biasa kanggo kanker tahap I27.HIST1H4F nduweni spesifisitas 96,5% lan sensitivitas 85,4% kanggo NSCLC, lan 96,5% lan 95,7%, kanggo SCLC27.Kajaba iku, conto saka wolung jinis kanker liyane, kalebu kanker pankreas lan kolorektal, wis dikonfirmasi manawa HIST1H4F hipermetilasi ing kabeh wolung jinis27.

Kanker serviks

Kanker serviks minangka kanker nomer papat sing paling kerep didiagnosa lan penyebab utama kematian kanker nomer papat ing wanita ing taun 2020, nyathet 3.1% kasus anyar lan 3.4% kematian sing ana hubungane karo kanker ing saindenging jagad1.Kanggo ngilangi kanker serviks ing taun 2030, kaya sing diusulake dening WHO, deteksi dini kanker serviks minangka kabutuhan.Yen dideteksi ing tahap awal, tingkat kaslametan 5 taun tekan 92% kanthi kanker serviks invasif41.Pedoman American Cancer Society (ACS) nyaranake tes sitologi serviks, tes HPV primer, utawa kotes kanggo screening42.Sitologi serviks invasif lan mung bisa ndeteksi 63,5% kasus CIN2+37.

PCDHGB7, ing kontras, wis nindakake luwih apik nggunakake Pap smear lan sekresi vagina, lan bisa kanthi efisien mbedakake HSIL saka LSIL ing tahap ultra-awal.PCDHGB7 mung nduweni sensitivitas 100,0% lan spesifisitas 88,7% kanggo kanker serviks (Gambar 4B), lan sensitivitas 82,1% lan spesifisitas 88,7% kanggo sampel HSIL+30.PCDHGB7 uga nduweni sensitivitas 90,9% lan spesifisitas 90,4% ing sampel sekresi vagina kanggo kanker serviks, sing luwih gampang dikumpulake30.Yen digabungake karo tes HPV beresiko (jam) utawa Thinprep Cytology Test (TCT), PCDHGB7 nduweni sensitivitas tambah 95,7% lan spesifisitas 96,2%, ngluwihi tes hrHPV (20,3%), TCT (51,2%). ), lan loro digabungake (57,8%) kanggo kanker serviks30.PCDHGB7 uga wis ditampilake hipermetilasi ing 17 jinis kanker saka basis data TCGA, sing nuduhake kesesuaian ing kulawarga UCOM30.

Gambar 4 UCOM wis divalidasi ing papat jinis kanker ing studi klinis skala gedhe.A. Kinerja HIST1H4F, UCOM, ing deteksi kanker paru-paru saka 508 conto.B. Kinerja PCDHGB7, UCOM, ing deteksi kanker serviks saka 844 sampel.C. Kinerja PCDHGB7, a UCOM, ing deteksi kanker endometrium saka 577 endometrial Pap lan Tao sampel sikat.D. Kinerja SIX6, UCOM, ing deteksi kanker urothelial saka 177 conto.

EC minangka salah sawijining kanker sistem reproduksi wanita sing paling umum ing saindenging jagad, kanthi kira-kira 4,2 yuta kasus anyar lan 1% kematian sing ana gandhengane karo kanker saben taun1.Kanthi diagnosis sing sukses ing tahap awal, EC bisa diobati lan nduweni tingkat keslametan 5 taun 95% kanggo kanker tahap I.Pasien sing duwe gejala, kayata pendarahan uterus sing ora normal, nampa evaluasi klinis berkala lan ngalami prosedur biopsi sing invasif lan nyeri, sanajan mung 5%-10% pungkasane ngembangake EC43.Ultrasound transvaginal, minangka cara deteksi umum, ora bisa dipercaya amarga ora bisa mbedakake owah-owahan endometrial entheng saka malignant lan tingkat positif palsu sing dhuwur44.

Perbandhingan paralel saka serum CA-125, biomarker EC sing akeh dileksanakake, lan PCDHGB7 ditindakake.Serum CA-125 nduweni sensitivitas 24,8%, sing nuduhake yen CA-125 minangka penanda sing ora cukup kanggo EC sanajan spesifik 92,3%31.Deteksi PCDHGB7 nggunakake conto sikat Pap ngasilake sensitivitas 80,65% lan spesifisitas 82,81% kanggo tahap ECatall, dene sikat Tao nduweni sensitivitas 61,29% lan spesifisitas 95,31%31.Model diagnostik PCDHGB7, adhedhasar Me-qPCR, ngasilake sensitivitas 98,61%, spesifisitas 60,5%, lan akurasi sakabèhé 85,5%, nggunakake conto sikat Pap lan Tao (Gambar 4C)31.

Kanker urothelial

Kanker urothelial, kalebu kanker kandung kemih, pelvis ginjal, lan ureter, minangka kanker nomer pitu sing paling kerep didiagnosis ing taun 2020 ing saindenging jagad, nyebabake 5,2% kasus anyar lan 3,9% tiwas1.Kanker urothelial, luwih saka 50% yaiku kanker kandung kemih, minangka kanker kaping papat sing paling kerep didiagnosa ing Amerika Serikat ing taun 2022, nyathet 11.6% kasus sing anyar didiagnosis3.Kira-kira 75% kanker kandung kemih diklasifikasikake minangka kanker kandung kemih invasif non-otot sing diwatesi ing mukosa utawa submukosa45.Biopsi sistoskopi minangka standar emas kanggo diagnosa kanker urothelial sing ditindakake kanthi hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) lan tes sitologi.IKAN lan sitologi nduweni kinerja diagnostik sing ora apik, lan cystoscopy intrusive lan nduweni risiko ndasari microlesions ilang, misinterpreting lesi, lan duweni potensi nyebabake panyebaran utawa kambuh kanker46.UCOM sing wis divalidasi sadurunge, PCDHGB7, uga ditampilake hipermetilasi ing kanker urothelial, kanthi area ing kurva 0,86, nuduhake kemampuan diagnostik potensial30.Kanggo luwih validasi luwih akeh UCOMs lan luwih apik nampung luwih akeh jinis sampel, SIX6, novel UCOM, diteliti lan nuduhake potensial diagnostik sing apik banget ing deteksi awal kanker urothelial nggunakake conto urin ing platform Me-qPCR.Deteksi SIX6 nggunakake conto urin nuduhake sensitivitas kompetitif 86,7% lan spesifisitas 90,8% (Gambar 4D), nalika ora invasif lan gampang dipikolehi32.Potensi SIX6 ing pemantauan metastasis lan evaluasi khasiat perawatan saiki lagi diselidiki.

Masa depan lan tantangan

UCOMs nduweni kinerja sing kuat ing potensi diagnostik saka macem-macem kanker, nanging isih akeh sing kudu ditindakake.Kita wis nggedhekake dhaptar UCOM lan wis aktif validasi UCOM ing luwih akeh jinis kanker, kalebu sing biasane angel dideteksi.Asil validasi saka basis data TCGA wis luwih nguatake aplikasi UCOM ing luwih akeh jinis kanker lan luwih akeh kahanan.Ing investigasi awal, UCOM wis ditampilake duwe potensial diagnostik sing kuat kanggo cholangiocarcinomas lan adenocarcinomas pankreas, sing meh ora bisa didiagnosa ing tahap awal kanthi metode screening saiki32,47.Kemampuan kanggo ndeteksi kanker langka karo UCOM bisa dimanfaatake karo DNA tumor sirkulasi (ctDNA) kanthi platform biopsi cair sing luwih apik48.Panaliten sing nglibatake panel deteksi pan-kanker adhedhasar DNA plasma ngasilake sensitivitas 57.9%49.Senadyan kekhususan sing dhuwur, kinerja sakabèhé ngandhakake yen isih ana ruang kanggo perbaikan.

Karakteristik unik saka UCOM uga ndhukung investigasi potensial UCOM ing evaluasi khasiat perawatan lan pemantauan kambuh.Miturut Kriteria Evaluasi Response ing Tumor Padat (RECIST), pencitraan medis minangka metodologi sing disaranake kanggo ngawasi kambuh lan evaluasi khasiat perawatan, dene panandha tumor digunakake kanggo penilaian50.Nanging, ing kasunyatan, pendekatan pencitraan dipengaruhi banget dening frekuensi lan wektu, lan mulane nyedhiyakake pasien kanthi resiko lan biaya sing luwih dhuwur51,52.SIX6 wis divalidasi kanggo dadi prediktor kanggo metastasis kanker payudara32.Pemantauan ctDNA adhedhasar biopsi cair mbisakake pengawasan wektu nyata sajrone sasi penyakit sisa minimal sadurunge deteksi radiologis, saenipun nundha lan nyegah progresi kanker sing gegandhengan karo kambuh53.Asil awal nuduhake yen UCOM nggambarake tingkat hipermetilasi kanker ing wektu nyata sanalika sawise operasi lan perawatan32.Sensitivitas dhuwur sing dituduhake dening UCOM lan aplikasi ing macem-macem jinis sampel non-intrusif ngidini UCOM bisa dadi biomarker pemantauan ulang sing tepat nalika njaga kepatuhan pasien sing dhuwur.

Ing wektu sing padha, aksesibilitas umum kanggo tes minangka masalah utama liyane sing mbutuhake gaweyan tambahan.Nalika kolaborasi deteksi UCOM wis diadopsi ing luwih akeh rumah sakit kanthi pangarep-arep bisa entuk manfaat luwih akeh pasien, deteksi lan screening pro bono wis aktif ditindakake ing deso China.UCOM mbutuhake aksesibilitas sing luwih apik kanggo nduweni kualifikasi minangka alat screening sing layak, utamane kanggo wilayah sing durung berkembang.

Nalika aplikasi UCOM ngasilake deteksi dini, akeh sing ora dingerteni babagan UCOM.Kanthi eksplorasi aktif, riset tambahan diwenehake babagan sebabe UCOM umume ana ing kanker.Mekanisme regulasi epigenetik sing ndasari UCOM pantes diselidiki luwih lanjut, sing bisa mbenerake arah anyar kanggo terapi kanker.Bali menyang interaksi antarane homogeneitas tumor lan heterogenitas, kita kepengin weruh kenapa UCOM bisa dadi pangecualian kanggo mayoritas biomarker kanker sing ana hubungane karo jinis kanker tartamtu.Peran aberasi metilasi DNA sing diidentifikasi UCOM ing tumorigenesis, progresi tumor, lan metastasis durung ditemtokake ing proses kelangan lan entuk maneh identitas sel lan mbutuhake pemeriksaan lengkap.Kapentingan utama liyane dumunung ing ruang lingkup penggabungan sifat homogeneitas UCOMs kanthi penanda unik jaringan kanthi pangarep-arep nyedhaki deteksi sing tepat saka jejak kanker lan identifikasi asal-usul jaringan tumor kanthi cara sing mbalikke.UCOM bisa dadi alat sing cocog kanggo nyegah kanker, ndeteksi kanker, lan duweni potensi mbela lan ngilangi kanker.

Menehi dhukungan

Karya iki didhukung dening Program R&D Kunci Nasional China (Grant No. 2022BEG01003), National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 32270645 lan 32000505), Grant saka Komisi Kesehatan Provinsi Heilongjiang (Grant No. 2020-111) , lan Grant saka Heze Science and Technology Institute (Grant No. 2021KJPT07).

Pernyataan konflik kapentingan

Wei Li minangka Direktur R&D kanggo Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu njabat ing Dewan Penasehat Ilmiah Epiprobe.W. Yu lan Epiprobe wis nyetujoni paten sing ditundha sing ana hubungane karo karya iki.Kabeh penulis liyane nyatakake ora ana kepentingan sing saingan.

Kontribusi penulis

Disusun lan dirancang proyek: Chengchen Qian lan Wenqiang Yu.

Nulis kertas: Chengchen Qian.

Nggawe ilustrasi: Chengchen Qian.

Ndelok lan nyunting naskah: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li lan Wenqiang Yu.

Referensi

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, dkk.Statistik Kanker Global 2020: perkiraan GLOBOCAN saka

Insiden lan kematian ing saindenging jagad kanggo 36 kanker ing 185 negara.CA Kanker J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Statistik kanker ing China lan Amerika Serikat, 2022: profil, tren, lan determinan.Chin MedJ (Inggris).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Statistik kanker, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73:17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Deteksi awal kanker.ngelmu.2022;375: wis9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Sastranegara kanggo

skrining kanker kolorektal.Gastroenterologi.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Skrining kanker paru-paru.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Perspektif IARC babagan skrining kanker serviks.N InglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Tantangan kolposkopi kanggo screening kanker serviks ing LMICs lan solusi dening intelijen buatan.BMC Med.2020;18:169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Biomarker sirkulasi ing diagnosis lan manajemen karsinoma hepatoseluler.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum deteksi awal kanker prostat berbasis PSA ing Eropah lan global: kepungkur, saiki lan mangsa ngarep.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Pangembangan tes urine RNA multiplex kanggo deteksi lan stratifikasi karsinoma sel transisi kandung kemih.Clin Cancer Res.2008;14:742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation mbedakake gen sawetara kanker manungsa saka mitra normal.alam.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promoter hypermethylation saka gen suppressor tumor minangka biomarker potensial ing kanker kolorektal.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Cancer epigenomics: methylome DNA lan histone- modifikasi peta.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Navigasi lanskap metilasi DNA kanker.Tren Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Analisis epigenomik saka diferensiasi multilineage sel induk embrio manungsa.sel.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Analisis genom-sudhut nuduhake peran Polycomb ing promosi hypomethylation lembah metilasi DNA.Genome Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Analisis methylation DNA ing kanker: lokasi revisited.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Validasi klinis saka tes deteksi dini multi-kanker berbasis methylation sing ditargetake nggunakake set validasi independen.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Ciri khas kanker.sel.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Ciri-ciri kanker: dimensi anyar.Kanker Discov.2022;12:31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Onkologi presisi: sapa, kepiye, apa, kapan, lan kapan ora?Buku Am Soc Clin Oncol Educ.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Metilasi kuantitatif wektu nyata

deteksi gen PAX1 ing screening kanker serviks.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Tes DNA multitargetstool kanggo skrining kanker kolorektal.N InglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Pandhuan posisi

urutan ngenali pola metilasi DNA aberrant sing ngowahi identitas sel lan jaringan ndjogo tumor-imun.Genome

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Deteksi multi-kanker sing ora ngganggu kanthi sirkulasi sekuensing metilasi DNA bebas sel (THUNDER): pangembangan lan studi validasi independen.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Gen sing ana hubungane karo histon hipermetilasi ing kanker paru-paru lan hipermetilasi

HIST1H4F bisa dadi biomarker pan-kanker.Kanker Re.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Efek kualitas urip saka screening antigen spesifik prostat.N InglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Efektivitas klinis tes biomarker skrining kanker sing ditawakake minangka layanan kesehatan mbayar dhewe: review sistematis.Eur J Kesehatan Masyarakat.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

Hypermethylated PCDHGB7 minangka panandha mung kanker universal lan aplikasi ing screening kanker serviks awal.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X, et al.Hypermethylated PCDHGB7 minangka biomarker kanggo deteksi awal kanker endometrium ing sampel sikat endometrium lan scrapings serviks.Ngarep Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.gotong royong

modifikasi epigenetik eksklusif ing SIX6 kanthi hipermetilasi kanggo tahap prakanker lan pelacakan emergence metastasis.Sinyal Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutasi: saka undruggable kanggo druggable ing kanker.Sinyal Transduct Target Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Metilasi aberrant p16 (INK4a) minangka kedadeyan awal ing kanker paru-paru lan biomarker potensial kanggo diagnosis awal.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.Metilasi DNA lan penyakit manungsa.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Multiple biopsi lan deteksi prekursor kanker serviks ing kolposkopi.J Clin Oncol.2015;33:83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Analisis metilasi FAM19A4

gen ing scrapes serviks banget efisien kanggo ndeteksi serviks

karsinoma lan lesi CIN2/3 lanjut.Kanker Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Kanker paru-paru.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Carcinoembryonic antigen (CEA) minangka tumor marker ing kanker paru-paru.Kanker paru-paru.2012;76:138-43.

40. Kayu DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Screening Kanker Paru-paru, Versi 3.2018, Pedoman Praktek Klinis NCCN ing Onkologi.J Natl Compr Canc Netw.2018;16:412-41.

41. American Cancer Society.Fakta kanker & tokoh.Atlanta, GA, USA: American Cancer Society;2023 [dianyari 2023 1 Maret;dikutip 22 Agustus 2023].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Screening kanker serviks kanggo individu kanthi risiko rata-rata: nganyari pedoman 2020 saka American Cancer Society.CA Kanker J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Asosiasi risiko kanker endometrium kanthi pendarahan postmenopausal ing wanita: review sistematis lan meta-analisis.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Sensitivitas screening ultrasonik transvaginal

kanggo kanker endometrium ing wanita postmenopausal: studi kontrol kasus ing kohort UKCTOCS.Lancet Oncol.2011;12:38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Pedoman Asosiasi Urologi Eropa babagan Kanker Kandung Kemih Non-invasif (TaT1 lan Karsinoma In Situ) -

Update 2019.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragon-Ching JB.Tantangan lan kemajuan ing diagnosis, biologi, lan perawatan saka saluran ndhuwur urothelial lan karsinoma kandung kemih.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma - konsep sing berkembang lan strategi terapi.Nat Rev Clin Oncol.2018;15:95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Biopsi cair ing hepatoseluler

karsinoma: sel tumor sirkulasi lan DNA tumor sirkulasi.Kanker Mol.2019;18:114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-kanker

deteksi DNA tumor sirkulasi ing luwih saka 10.000 pasien Cina.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Kriteria evaluasi respon anyar ing tumor padhet: pedoman RECIST sing direvisi (versi 1.1).Eur J Kanker.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - sinau saka kepungkur kanggo mbangun masa depan.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: pedoman kanggo kritéria respon kanggo digunakake ing trials

tes immunotherapeutics.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Biopsi cair lan penyakit residual minimal - kemajuan lan implikasi paling anyar kanggo tamba.Nat Rev Clin Oncol.2019;16:409-24.

Kutip artikel iki minangka: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Pos nglawan kanker: penanda mung kanker universal.Cancer Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Wektu kirim: Mei-07-2024

Pos nglawan kanker: tandha kanker universal